导语：非酒精性脂肪肝病已经成为现今社会危害人类健康的主要肝病之一。非酒精性脂肪肝病的发病机制与肝脏纤维化、氧化应激、脂质堆积和炎症反应相关，各个反应之间又相互作用，因此非酒精性脂肪肝病机制的研究困难重重。非酒精性脂肪肝病影响因素也相对复杂，涉及多个领域，如药物，基因，环境领域等。
01非酒精性脂肪肝病和肠道菌群关系密切，患者的肠道通透性发生变化
在相关研究中发现，非酒精性脂肪肝病患者的肠道通透性发生变化，并伴有特定菌群改变，提示肠道菌群在非酒精性脂肪肝病进展中起到重要作用。
1、肝螺杆菌
肝螺杆菌作为肝脏病原体之一，主要宿主为大鼠、小鼠等啮齿类动物，在人类肝脏也有检出。越来越多的研究表明，肝螺杆菌在肝脏及肠道疾病中起到重要作用。在高脂饮食和维生素Ｄ缺乏构建的非酒精性脂肪肝病模型中，发现了肠道黏膜受损炎症，肠道通透性增加和内毒素血症等现象。
与此同时，肝螺杆菌在回肠中大量扩增，当接受治疗后，回肠内肝螺杆菌扩增受到抑制，非酒精性脂肪肝病和代谢紊乱的症状减轻；在11上制备肝纤维化模型的相关研究中，发现肝螺杆菌在肝脏扩增的同时，肝脏病理切片呈现出脂肪样变、气球样变等病理变化，并且伴随着肝脏IL-33水平升高，而部分研究表明，IL-33在非酒精性脂肪肝病以及非酒精性脂肪肝炎中起到重要作用。
2、胆碱代谢相关菌群
胆碱代谢相关的菌群在非酒精性脂肪肝病进展中丰度上升，较为典型的是变形菌门和厚壁菌门，它们可以通过在胆碱代谢过程中产生三甲胺，经过肝脏氧化后促进胰岛素抵抗和脂肪堆积；不仅如此，随着非酒精性脂肪肝病的发生，甘氨酸和牛磺酸代谢相关的菌群发生正向改变，通过代谢脱氧胆酸加剧肝脏的脂质代谢紊乱。
3、乙醇代谢相关菌群
另一项研究发现，我国60％的非酒精性脂肪肝病患者体内乙醇代谢相关的菌群丰度出现上调，如嗜胆菌属和埃希氏菌属等，这些菌群能够释放内源性乙醇和内源性毒素，通过刺激肠道向肝脏释放脂多糖等物质促进肝脏胰岛素抵抗，加重非酒精性脂肪肝病。
4、其他相关菌群
除了这些具有潜在致非酒精性脂肪肝病的肠道微生物增多加剧非酒精性脂肪肝病的研究，具有缓解非酒精性脂肪肝病的肠道微生物也有较多报道。例如，双歧杆菌是一种被认为能够维持肠道粘膜完整性的细菌，在非酒精性脂肪肝病进展中丰度下降，口服补充双歧杆菌具有缓解非酒精性脂肪肝病症状的作用，该作用的具体机制尚未明确，仍需深入研究。
然而，肠道微生物群十分庞杂，在不同年龄段的非酒精性脂肪肝病患者的肠道内菌群构成并非完全一致，因此，年龄、性别和体质等多种因素均可影响肠道菌群的构成，因此，急需深入研究肠道菌群在非酒精性脂肪肝病发生、发展和恶化中的作用机制。
02非酒精性脂肪肝病病况复杂，是一种慢性肝脏病变过程，纤维化加重
非酒精性脂肪肝病病况复杂，炎症反应的发生是其中一环，在不少研究中指出肝脏炎症反应和氧化应激和脂质代谢之间存在相互作用。肝纤维化发展过程需要持续的炎症刺激，是一种慢性肝脏病变过程，在非酒精性脂肪肝病病程中常有出现。
非酒精性脂肪肝病的特点是肝细胞内出现脂肪堆积，而随着脂肪的不断累积伴随着肝炎的发生，肝内开始出现胶原沉积，即会发展向非酒精性脂肪肝炎发展。非酒精性脂肪肝炎以肝细胞脂肪样肿胀和纤维化为主要特征，其纤维化表现为窦周和门管区纤维化扩散，在门管区与门管区、门管区与中央静脉间出现纤维桥。
同时有研究表明，肝螺杆菌感染可引起慢性肝炎及与肝细胞相关的肿瘤性疾病，并且可以在感染12后引起肝纤维化。通过肝脏病理切片天狼星红染色结果发现，肝螺杆菌组在12Ｗ时出现纤维化，且随着时间增长，纤维化加重。仅饲喂高脂饲料的HFD组小鼠在８ｗ时即出现窦周纤维化，２０Ｗ后即可出现纤维桥。
目前非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎病程中的纤维化机制尚未完善。相关研究认为，非酒精性脂肪肝病纤维化的发展和肝星状细胞的激活有紧密联系。随着非酒精性脂肪肝病的发展，星状细胞大量激活，释放出TNF-P。TNF-P是和纤维化相关的重要细胞因子，其具有激活星状细胞和刺激纤维化相关细胞因子的功能。
TNF-a是具有多种生物学功能的细胞因子，几乎所有细胞均可表达，是机体免疫应答反应和炎症反应的重要调节因子。在肝损伤初期，TNF-a主要作用于各种免疫细胞诱导多种促炎因子的表达，起到促进炎症的作用；在肝损伤后期，TNF-a可以使肝窦内皮血管化，从而加剧肝损伤。
在非酒精性脂肪肝病的发展过程中，TNF-a在促炎反应、加重IR和调节凝血系统三个方面发挥重要作用。在炎症反应方面，TNF-a的表达可促进肝脏内炎症反应，从而在“第二次打击”中起到重要作用。在哺乳动物中，脂质代谢和TG合成均需要肝脏的协助。肝脏将TG转运到血液中，最终运输到脂肪组织。
肝脏脂肪变性和IR的主要诱因是肝脏脂质代谢的紊乱。SREBP-lc的大量表达可以使葡萄糖／脂质稳态破坏，从而导致肝脏脂质代谢失调。脂质生成相关基因可以在SREBP-lc的调控下表达，从而在脂质的合成中起到发挥作用。
结语：近年来，肠道菌群在肝脏相关疾病中，尤其是在非酒精性脂肪肝病中的作用备受关注。相关报道证实，在临床和动物实验中，肠道菌群失调参与了非酒精性脂肪肝病的发病。肠道菌群主要通过影响营养物质吸收、增加肠道通透性和参与宿主免疫应答以及调节肝脏炎症反应、改变脂质和胆汁酸代谢等信号通路，促进非酒精性脂肪肝病的发生。
